FROM PLANT DEFENSE TO HUMAN THERAPEUTICS: MULTI-TARGET CHEMISTRY AND AI-GUIDED DISCOVERY OF RESISTANCE-RETARDING ANTIBACTERIALS

Abstract

Antimicrobial resistance (AMR) is a major threat to modern medicine, driven largely by the widespread use of single-target antibiotics that create strong, narrow selective pressures and can be overcome by a single genetic change in the pathogen. This conceptual review argues that plants, which have been combating bacterial pathogens for over 450 million years, serve as a natural laboratory for resistance-retarding antibacterial design, offering principles that can inform human therapeutics. Plant defenses are layered, redundant, multi-target, and self-renewing: surface barriers such as the cuticle, exudates, antimicrobial peptides, and the phyllosphere microbiome provide a first line of defense that is constantly challenged, while diverse co-occurring metabolites act as built-in combination therapies. Their synergistic, multi-target actions can raise the genetic and fitness barriers to resistance above those attainable with single-target drugs, although we show that this holds under defined conditions rather than as a general consequence of chemical complexity. We also position artificial intelligence as a key tool for navigating the immense chemical, genomic, metabolomic, and ethnobotanical diversity of plants. Three landmark AI-guided advances-halicin, abaucin, and the APEX molecular de‑extinction platform-illustrate how deep learning can expand the antibacterial search space. A fourth advance, a machine‑learning senolytic screen, returned three validated plant metabolites from general compound libraries. Notably, this shows such models converging on botanical chemistry even though they were not explicitly directed toward it. The antibacterial advances involve no plant metabolites, and the botanical result does not involve an antibacterial endpoint. Given this orthogonal relationship, we explicitly identify which elements transfer to botanical chemistry. We further distinguish in silico generation from both activity prediction over existing compounds and genuine discovery of new natural products. Finally, we address the modelling of multicomponent extracts, training‑data limitations, and the safety and pharmacokinetic evidence required for translation. Building on these ideas, we propose a design philosophy in which the evolutionary logic of plant defense systems guides the development of durable, resistance- retarding antimicrobial innovations. Устойчивость к противомикробным препаратам (УПП) представляет собой серьёзную угрозу современной медицине. В значительной степени её распространение обусловлено широким применением антибиотиков, воздействующих на одну мишень. Такие препараты создают сильное узконаправленное селективное давление, которое патоген способен преодолеть в результате единственного генетического изменения. В настоящем концептуальном обзоре обосновывается положение о том, что растения, противостоящие бактериальным патогенам на протяжении более 450 миллионов лет, служат естественной лабораторией для разработки антибактериальных средств, замедляющих формирование устойчивости. Принципы растительной защиты могут быть использованы при создании лекарственных препаратов для человека. Защитные системы растений являются многоуровневыми, избыточными, самообновляющимися и воздействуют одновременно на множество мишеней. Поверхностные барьеры, включая кутикулу, экссудаты, антимикробные пептиды и микробиом филлосферы, образуют постоянно подвергающуюся воздействию первую линию защиты. Одновременно разнообразные совместно присутствующие метаболиты действуют как встроенные средства комбинированной терапии. Их синергетическое и многоцелевое действие способно повышать генетические и адаптивные барьеры для развития устойчивости до уровня, превосходящего возможности препаратов, воздействующих на одну мишень. Однако мы показываем, что это справедливо лишь при определённых условиях, а не является универсальным следствием химического разнообразия. Мы также рассматриваем искусственный интеллект как ключевой инструмент для изучения огромного химического, геномного, метаболомного и этноботанического разнообразия растений. Три знаковых достижения, полученных с использованием искусственного интеллекта, – галицин, абауцин и платформа молекулярного «возвращения из небытия» APEX – демонстрируют, как глубокое обучение может расширить пространство поиска антибактериальных веществ. Четвёртым достижением стал проведённый с помощью машинного обучения скрининг сенолитиков, в результате которого в общих библиотеках химических соединений были выявлены три экспериментально подтверждённых растительных метаболита. Примечательно, что это свидетельствует о способности подобных моделей независимо выходить на соединения растительного происхождения, несмотря на отсутствие прямой ориентации на их поиск. При этом обнаруженные антибактериальные соединения не относятся к растительным метаболитам, а результат, связанный с растительными веществами, не касается антибактериального действия. Учитывая независимый характер этих направлений, мы прямо указываем, какие элементы соответствующих подходов могут быть перенесены в область изучения растительных соединений. Кроме того, мы разграничиваем генерацию соединений in silico, прогнозирование активности уже существующих веществ и непосредственное открытие новых природных соединений. Наконец, рассматриваются вопросы моделирования многокомпонентных экстрактов, ограничения обучающих данных, а также требования к доказательствам безопасности и фармакокинетики, необходимым для практического применения. На основе изложенных идей мы предлагаем концепцию разработки, согласно которой эволюционная логика защитных систем растений должна служить ориентиром при создании долговечных противомикробных инноваций, замедляющих развитие устойчивости.