Conductive and interactive multifunctional platforms for biomedical applications

Abstract

(English) Despite recent advances in the development of smart biomaterials for tissue engineering and controlled drug delivery, significant limitations still remain regarding the integration of electroactive properties, responsiveness to external stimuli, and adequate biocompatibility within biodegradable and structurally stable platforms. In this context, this doctoral thesis focused on the development and characterization of electroactive and electrosensitive biomaterials based on biodegradable polymers, mainly polylactic acid (PLA), hyaluronic acid (HA), and polycaprolactone (PCL), aimed at applications in tissue engineering, regenerative medicine, and controlled drug delivery systems. Multifunctional scaffolds and membranes capable of responding to external electrical stimuli were designed and fabricated to modulate the sustained release of bioactive compounds, such as lactate and chloramphenicol, with potential applications in cardiac regeneration and wound healing. The developed materials incorporated conductive polymers and hybrid magnetic particles, enabling the production of biocompatible structures with enhanced electroactive, magnetic, and mechanical properties suitable for interacting with biological tissues and dynamically responding to external stimuli. To optimize the performance of these systems, structural and surface modifications were implemented, including plasma treatments, enzyme immobilization, and PCL coatings, which enabled regulation of material degradation, modification of porosity, and adjustment of the release profiles of therapeutic compounds. In particular, the developed scaffolds demonstrated the ability to release lactate in a sustained manner over prolonged periods, reaching different concentrations depending on the temperature and electrostimulation conditions applied. Likewise, chloramphenicol-loaded membranes enabled both passive and electrically induced release while preserving the antimicrobial activity of the antibiotic against bacteria such as Escherichia coli and Staphylococcus aureus. The obtained results demonstrated that the application of electrical stimuli promotes the controlled, progressive, and prolonged release of bioactive molecules, while the integration of conductive and magnetic components improves the functionality and versatility of the biomaterials. Overall, this work demonstrates that the combination of multifunctional materials, structural modification strategies, and electrosensitive iv systems constitutes an innovative and promising approach for the development of smart platforms capable of responding precisely to specific therapeutic requirements, thereby opening new opportunities for the design of advanced biomedical devices in regenerative medicine and localized drug delivery. As future perspectives, the studies developed in this thesis open the possibility of exploring new electroactive stimulation strategies using more complex and dynamic electrical signals, as well as further advancing the biological validation of the materials through advanced cellular models and even in vivo studies. Furthermore, it may be of interest to evaluate the scalability and reproducibility of some of the most promising systems with a view toward their technological transfer and the development of clinical prototypes. (Català) Malgrat els avenços recents en el desenvolupament de biomaterials intel·ligents per a l'enginyeria de teixits i l'administració controlada de fàrmacs, encara hi ha limitacions significatives pel que fa a la integració de les propietats electroactives, la resposta a estímuls externs i la biocompatibilitat adequada dins de plataformes biodegradables i estructuralment estables. En aquest context, aquesta tesi doctoral es va centrar en el desenvolupament i la caracterització de biomaterials electroactius i electrosensibles basats en polímers biodegradables, principalment àcid polilàctic (PLA), àcid hialurònic (HA) i policaprolactona (PCL), destinats a aplicacions en enginyeria de teixits, medicina regenerativa i sistemes d'administració controlada de fàrmacs. Es van dissenyar i fabricar bastides i membranes multifuncionals capaces de respondre a estímuls elèctrics externs per modular l'alliberament sostingut de compostos bioactius, com el lactat i el cloramfenicol, amb possibles aplicacions en la regeneració cardíaca i la cicatrització de ferides. Els materials desenvolupats van incorporar polímers conductors i partícules magnètiques híbrides, permetent la producció d'estructures biocompatibles amb propietats electroactives, magnètiques i mecàniques millorades adequades per interactuar amb teixits biològics i respondre dinàmicament a estímuls externs. Per optimitzar el rendiment d'aquests sistemes, es van implementar modificacions estructurals i superficials, incloent-hi tractaments amb plasma, immobilització enzimàtica i recobriments de PCL, que van permetre la regulació de la degradació del material, la modificació de la porositat i l'ajust dels perfils d'alliberament de compostos terapèutics. En particular, les bastides desenvolupades van demostrar la capacitat d'alliberar lactat de manera sostinguda durant períodes prolongats, assolint diferents concentracions segons la temperatura i les condicions d'electroestimulació aplicades. Així mateix, les membranes carregades de cloramfenicol van permetre l'alliberament tant passiu com induït elèctricament, preservant alhora l'activitat antimicrobiana de l'antibiòtic contra bacteris com ara Escherichia coli i Staphylococcus aureus. Els resultats obtinguts van demostrar que l'aplicació d'estímuls elèctrics promou l'alliberament controlat, progressiu i prolongat de molècules bioactives, mentre que la integració de components conductors i magnètics millora la funcionalitat i la versatilitat dels biomaterials. En general, aquest treball demostra que la combinació de materials multifuncionals, estratègies de modificació estructural i sistemes electrosensibles iv constitueix un enfocament innovador i prometedor per al desenvolupament de plataformes intel·ligents capaces de respondre amb precisió a requisits terapèutics específics, obrint així noves oportunitats per al disseny de dispositius biomèdics avançats en medicina regenerativa i administració localitzada de fàrmacs. Com a perspectives futures, els estudis desenvolupats en aquesta tesi obren la possibilitat d'explorar noves estratègies d'estimulació electroactiva utilitzant senyals elèctrics més complexos i dinàmics, així com avançar encara més en la validació biològica dels materials mitjançant models cel·lulars avançats i fins i tot estudis in vivo. A més, pot ser d'interès avaluar l'escalabilitat i la reproductibilitat d'alguns dels sistemes més prometedors amb vista a la seva transferència tecnològica i el desenvolupament de prototips clínics. (Español) A pesar de los avances recientes en el desarrollo de biomateriales inteligentes para ingeniería de tejidos y liberación controlada de fármacos, todavía existen limitaciones relacionadas con la integración de propiedades electroactivas, capacidad de respuesta a estímulos externos y adecuada biocompatibilidad dentro de plataformas biodegradables y estructuralmente estables. En este contexto, esta tesis doctoral se centró en el desarrollo y caracterización de biomateriales electroactivos y electrosensibles basados en polímeros biodegradables, principalmente ácido poliláctico (PLA), ácido hialurónico (AH) y policaprolactona (PCL), orientados a aplicaciones en ingeniería de tejidos, medicina regenerativa y sistemas de liberación controlada de fármacos. Se diseñaron y fabricaron andamios y membranas multifuncionales capaces de responder a estímulos eléctricos externos para modular de manera controlada la liberación sostenida de compuestos bioactivos, como lactato y cloranfenicol, con potencial aplicación en regeneración cardíaca y cicatrización de heridas. Los materiales desarrollados incorporaron polímeros conductores y partículas híbridas magnéticas, permitiendo obtener estructuras biocompatibles con propiedades electroactivas, magnéticas y mecánicas mejoradas, adecuadas para interactuar con tejidos biológicos y responder dinámicamente a estímulos externos. Con el objetivo de optimizar el desempeño de los sistemas, se implementaron modificaciones estructurales y superficiales, incluyendo tratamientos con plasma, inmovilización enzimática y recubrimientos con PCL, que permitieron regular la degradación del material, modificar su porosidad y ajustar los perfiles de liberación de los compuestos terapéuticos. En particular, los andamios desarrollados demostraron la capacidad de liberar lactato de forma sostenida durante periodos prolongados, alcanzando diferentes concentraciones según las condiciones de temperatura y electroestimulación aplicadas. Asimismo, las membranas cargadas con cloranfenicol permitieron una liberación tanto pasiva como inducida eléctricamente, manteniendo la actividad antimicrobiana del antibiótico frente a bacterias como Escherichia coli y Staphylococcus aureus. Los resultados obtenidos evidenciaron que la aplicación de estímulos eléctricos favorece una liberación controlada, progresiva y prolongada de moléculas bioactivas, ii mientras que la integración de componentes conductores y magnéticos mejora la funcionalidad y versatilidad de los biomateriales. En conjunto, este trabajo demuestra que la combinación de materiales multifuncionales, estrategias de modificación estructural y sistemas electrosensibles constituye una aproximación innovadora y prometedora para el desarrollo de plataformas inteligentes capaces de responder de manera precisa a requerimientos terapéuticos específicos, abriendo nuevas oportunidades para el diseño de dispositivos biomédicos avanzados en medicina regenerativa y liberación localizada de fármacos. Como perspectivas futuras, los trabajos desarrollados en esta tesis abren la posibilidad de explorar nuevas estrategias de estimulación electroactiva mediante